现代药物合成抗生素的研究进展

目的：探讨药物合成抗生素的研究进展。方法：通过对抗生素中的四环素类、β-内酰胺类、大环内酯类及氨基糖苷类的化学结构进行分析，综述对于上述抗生素的现代新药开发的研究进展。结果：药物合成抗生素具有共同的生物特性及结构特点。结论：依据药物合成抗生素的共性，可进一步改造及研发新型的抗生素药物，具有重要的临床意义。
药物合成抗生素；研究进展

        抗生素(Antibiotics)是指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素的来源有两种：一种是微生物的发酵产物，称为微生物合成(Microbial synthesis)；另一种是半合成及合成的衍生物。抗生素按化学结构分为B一内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类及其他类别。
        1  四环素类抗生素的合成及其研究进展
         四环素抗生素属于碱性的广谱抗生素，从链霉菌属中提取分离的一种天然产物或由其半合成的衍生物。十二氢化并四苯是四环素类抗生素的基本化学结构，并随其化学结构被剖析，第二代四环素包括米诺环素、多西环素、美他环素等半合成品逐步被研发并应用于临床。但随着四环素类抗生素近年来的临床广泛应用，由其产生的耐药菌株也随之日益增多。对此，合成新型的四环素类化合物是目前的研究热点之一，如近年来，Dactylosporajium[1]通过发酵获取伴糖残基的四环素衍生物(Dactylocycline)，其化学结构与以往的四环素衍生物的C-6位的羟基及甲基构象相反。另外，Dactylocycline除对革兰阴性菌不具活性，对于四环素耐药或敏感的革兰阳性菌皆有良好活性，其脱糖衍生物Aglycone对于革兰阴性菌也有活性。广谱四环素类衍生物C-9-甘氨酞四环素（Glycylcy-clines）也是新研发的高效抗生素药物，其对四环素内含排出因子(TetE，K和L)或核糖体保护因子(TetM和TetO)的敏感或耐药的菌株皆有效，并且对于万古霉素、米诺环素及β-内酞胺类等抗生素均耐药的革兰氏菌株亦有效[2]。除此之外，还有DMG-DMDOF、TBG-MINO等新型四环素衍生物也在研发当中，均具有广阔的应用前景。
        2  β-内酰胺类抗生素的合成
        β-内酞胺类抗生素属于分子中内含β-内酞胺环的抗生素。以头孢菌素和青霉素为代表。头孢菌素的分子内含氢化噻嗪环及β-内酰胺环共同合成的四元-六元环稠合系统。青霉素具有半合成青霉素的改造的，因此临床上许多研究针对头孢菌素C进行的改造，如7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯(7-ADAC)、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，皆为合成头孢菌素重要的中间体。近年来，临床研究发现[3]，对C3-位的侧链进行改造，可有效改善药效学性质、药物动力学特性及提高其抗菌活性等，达到β-内酰胺酶的稳定，依据其化学结构的特点及C3-位的功能化，头孢菌素的研究可分为以下几类：
        2.1 C3-位是杂原子取代的甲基  C3-位的.功能化产物主要包括第一代的头孢菌素头孢唑林、第二代的头孢菌素头孢呋辛、第三代的头孢菌素头孢他定及第四代的头孢菌素头孢匹罗等，近年来对于此类化合物，注重开发其双重活性，如内含喹诺酮类的头孢菌素[4]，其良好的抗菌活性是临床应用的优势。
        2.2 C3-位是羟基、甲基、卤素或氢  通常常见为第二代的头孢菌素头孢克洛、第四代的头孢菌素头孢布烯。主要通过取代C3-位的甲基，生成3-去乙酰氧基头孢菌素，如临床上常用的第一代的头孢拉定、头孢菌素及头孢氨苄。
        2.3 C3-位是炔基、共轭乙烯基或乙烯基  代表性的药物是第三代的头孢菌素头孢克肟。
近年来，对于此类型的C3-位的修饰有众多的研究报道，如Barrett等[5]研究发现，头孢菌素带炔基可增强对革兰阳、阴性菌的抑制活性；Hara等[6]研究发现，YM-32825，其抗菌活性较强等。
        2.4 C3-位直接与杂原子相连的去甲头孢菌素  近年来对于此方面的研究越来越多，Toyama的报告中指出，C3-位杂原子若是硫的化合物，能获得较好的抗菌活性；另外美国专利报道中也发现，C3-位被苯硫醚类化合物所取代，可增强其体外的活性。